Меню

Наиболее доказанным эффектом антикоагулянтов у больных инфарктом миокарда является тест

Наиболее доказанным эффектом антикоагулянтов у больных инфарктом миокарда является тест

Е.В. Вышлов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии», Томск ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Томск

Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии XX в. [1]. Несмотря на внедрение первичной коронарной ангиопластики при остром инфаркте миокарда, тромболизис не теряет своего значения с учетом логистических особенностей нашей страны с большими расстояниями до специализированных инвазивных центров. Напротив, масса больных до сих пор остаются вообще без реперфузионных вмешательств, поэтому проблема внедрения тромболизиса продолжает оставаться актуальной для отечественного здравоохранения.

Некоторые исторические аспекты

В 1933 г. W. Tillet и соавт. обнаружили свойство стрептококковых культур лизировать кровяной сгусток. Это была группа А β-гемолитического стрептококка, продуцирующая некую «фибринолитическую» субстанцию, которую авторы назвали «стрептококковый фибринолизин» [2]. В 1945 г. L.R. Christensen показал, что в плазме крови человека находится фермент плазминоген, который под действием стрептококкового фибринолизина, названного им стрептокиназой (СК), превращается в активный фибринолитический фермент плазмин [3].

В 1948 г. S. Sherry и соавт. сообщили о первом опыте применения СК в клинике для лизиса гнойного плеврального экссудата, содержащего фибриновые пленки [4]. В 1958 г. A.P. Fletcher и соавт. опубликовали сообщение о первом внутривенном введении СК больным инфарктом миокарда [5]. Впервые было показано, что применение СК этими больными может снижать летальность, поэтому это является перспективным подходом к лечению больных острым инфарктом миокарда (ОИМ).

Параллельно были попытки использовать не активатор плазминогена, а уже активированный плазмин [6]. Отечественные ученые под руководством Г.В. Андреенко и Б.А. Кудряшова в 1961 г. создали аналогичный препарат под названием «Фибринолизин», который долго использовался в клинической практике [7]. Выше представлен «генеральный» путь развития тромболитической терапии. Естественно, были и «тупиковые» направления на этом пути. В частности, параллельно с исследованием СК в качестве тромболитика группой I. Innerfield активно изучался трипсин [8]. В исследованиях на животных (кроликах и собаках) была показана тромболитическая эффективность трипсина при внутривенном введении. При этом наблюдалось значительное уменьшение концентрации фибриногена в крови и увеличивалось протромбиновое время. Кроме тромболитического был обнаружен выраженный противовоспалительный эффект. После этого проведены клинические испытания на больных различными заболеваниями: тромбофлебиты, артриты, инсульты, коронарный тромбоз. Тромболизис трипсином был проведен 538 пациентам (!) [9]. В т.ч. были 7 больных с клиникой острого коронарного синдрома, 3 из них – с ОИМ. Среди этих больных один умер, у остальных отмечено значительное улучшение состояния, которое сопровождалось снижением частоты приступов стенокардии, положительными изменениями на ЭКГ и биохимических параметров. Таким образом, первое введение тромболитика больным ОИМ было проведено в 1952 г. группой I. Innerfield. С учетом большой частоты побочных эффектов, особенно при быстром введении, что требуется при ОИМ, трипсин проиграл в сравнении со СК и в настоящее время в качестве тромболитика не используется.

Классификация тромболитических агентов

По механизму действия все тромболитические средства можно разделить на 3 группы [10]:

Прямые фибринолитики, которые непосредственно разрушают молекулу фибрина. К ним относятся основной естественный фермент тромболитической системы человека плазмин, его лекарственная форма фибринолизин и некоторые грибковые протеазы.

Активаторы плазминогена: СК, стафилокиназа, тканевой активатор плазминогена и активатор плазминогена урокиназного типа.

Вещества третьей группы не вызывают непосредственной активации плазминогена и не оказывают прямого лизирующего воздействия на фибрин. Они усиливают фибринолиз относительно мягко – путем следующих механизмов:

  • повышения биосинтеза плазминогена или его активаторов (анаболические стероиды, никотиновая кислота);
  • усиления высвобождения активаторов плазминогена из тканей (гистамин, брадикинин, гепарин, простагландины);
  • инактивации естественных ингибиторов фибринолиза;
  • специфических антител, солей тяжелых металлов;
  • изменения структуры фибриногена или фибрина (Арвин или Анкрод, дефибраза, фибринспецифические антитела).

Из препаратов первой группы в клинической практике использовался только фибринолизин. Выдающимся достижением отечественной кардиологии стало внутрикоронарное введение фибринолизина при ОИМ, которое впервые в мире 5 июня 1975 г. выполнили кардиологи под руководством Е.И. Чазова [11]. В настоящее время в результате появления новых более эффективных препаратов фибринолизин утратил свое значение.

Непрямые фибринолитики активируют фибринолиз достаточно слабо и поэтому в качестве тромболитиков, тем более при остром тромбозе, не используются. Широко применяется только гепарин, но не как активатор фибринолиза, а как антикоагулянт. Для проведения лекарственного тромболизиса при инфаркте миокарда в настоящее время используются только активаторы плазминогена.

Активаторы плазминогена в свою очередь делятся на тромболитики:

  • 1-го поколения (фибриннеспецифичные: СК и УК);
  • 2-го поколения (фибринспецифичные: алтеплаза, проурокиназа, рекомбинантная стафилокиназа);
  • 3-го поколения (генномодифицированные: тенектеплаза, Пуролаза, Фортелизин).

СК: начало многоцентровых клинических исследований

Первым из этих препаратов считается СК. СК образует комплекс с плазмином, молекула которого при этом изменяется и обнажается его активный центр. Комплекс СК–плазминоген играет роль фермента в дальнейшем превращении плазминогена в плазмин, причем он активирует как связанные с фибрином, так и свободно циркулирующие молекулы плазминогена. Как следствие – плазмин лизирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется снижение фибриногена на фоне тромболизиса. СК антигенна, поэтому титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после введения препарата, делая неэффективным и небезопасным его повторное применение.

Самым частым побочным эффектом/осложнением СК является гипотония: снижение систолического артериального давления до 80 мм рт.ст. и ниже наблюдается у 30–40% пациентов [12]. Эта гипотония не является проявлением аллергической реакции, тем более анафилаксии, как это иногда объясняется. СК – это неспецифический тромболитик. Параллельно с превращением плазминогена в плазмин происходит активация калликреин-кининовой системы, превращение брадикининогена в брадикинин, который и снижает АД [13, 14]. Брадикинин полностью исчезает при однократном прохождении через легочное русло, поэтому этот гипотензивный эффект кратковременный и не представляет опасности для жизни пациента. Для его купирования вводят небольшие дозы мезатона или «почечные» дозы допамина в виде инфузии.

Напротив, существует мнение, будто снижение АД является маркером эффективности ТЛТ. Чем более эффективна ТЛТ, тем больше образуется не только плазмина, но и брадикинина, тем сильнее должно снижаться АД, хотя статистически это не подтверждено.

В 1960–1970‑х гг. проведены исследования по подбору оптимальных доз и режимов введения СК. Наиболее распространенный, «классический», метод введения СК был предложен в 1981 г. R. Schroder и соавт. и заключается во внутривенной инфузии 1,5 млн ЕД СК за 60 минут [15]. Именно так проводился тромболизис в большинстве исследований. В начале 1980‑х гг.

было проведено первое многоцентровое исследование эффективности тромболизиса при ОИМ, известное как GISSI-1 [16]. В это итальянское исследование были включены 11 806 больных ОИМ, половине из которых в течение первых 12 часов заболевания было введено 1,5 млн ЕД СК в течение часа. Конечной точкой исследования стала летальность.

Впервые было показано, что:

Применение тромболизиса снижает летальность при ОИМ.

Эффективность тромболизиса зависит от промежутка времени между началом заболевания и введением СК. При начале терапии в первый час заболевания, в первые 2–3 и 3–6 часов летальность составила соответственно 8,2, 9,2 и 11,7% против 14,1% в контрольной группе без ТЛТ. Выходит, чем раньше начинается ТЛТ, тем выше ее эффективность.

Эти выводы принципиально были подтверждены в исследовании ISIS-2 [17]. Более 17 тыс. больных были рандомизированы в 4 группы: СК, аспирина, СК+аспирин и контрольную. Оказалось, что 5-недельная летальность в группе СК снизилась на 25%, в группе аспирина – на 23%, в группе СК+аспирин – на 42%. Т.е. дополнительно к подтверждению эффективности СК была продемонстрирована высокая эффективность аспирина. Результаты вышеперечисленных исследований стали доказательной основой современной стратегии лечения ОИМ: как можно раньше назначать ТЛТ, аспирин и гепарин.

Проведенный мета-анализ результатов исследований с ангиографическим контролем показал, что при введении СК частота реперфузии коронарной артерии (КА) составляет на 60 минут лечения в среднем 44%, на 90 – 48%, через 3 часа – 72%, а от 24 часов до 21 суток – от 75 до 85%, что статистически значимо выше, чем в контрольной группе без тромболизиса [18].

СК или алтеплаза?

Тканевой активатор плазминогена (ТАП), выделенный в начале 1980 гг., – это белок, который синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. В отличие от СК, активирующая плазменный плазмингоген, вызывая системное литическое состояние, ТАП переводит тканевой плазминоген в активный тромбин только в присутствии фибрина. Таким образом, он является фибриноспецифичным и не обладает выраженным системным действием, хотя при увеличении дозы препарата эта фибриноспецифичность исчезает. Во время тромболизиса ТАП происходит активная выработка тромбина, что определяет обязательную необходимость комбинировать ТАП с внутривенным введением гепарина. ДНК-рекомбинантным методом был создан промышленный продукт – алтеплаза. В отличие от СК он имеет короткий период инактивации. Период его полураспада составляет 4–8 минут, что требует продолжительного введения для поддержания терапевтической концентрации в крови. При первых испытаниях алтеплазы для лечения ОИМ ее назначали в общей дозе 150 мг в течение 3 часов, затем схему поменяли на 100 мг за 90 минут.

В 1980‑1990-х гг. проводились сравнительные исследования СК и алтеплазы. В нескольких исследованиях с ангиографическим контролем было показано, что 3-часовая инфузия алтеплазы достоверно чаще вызывает реперфузию КА на 60 и 90 минут тромболизиса по сравнению с СК [19]. С учетом важного значения скорости реперфузии КА логично было ожидать снижения летальности в группах с алтеплазой, но в исследованиях TIMI-1 (290 больных), GISSI-2 (10372 пациента), ISSIS-3 (41 299 больных) не было обнаружено достоверного различия в летальности между группами СК и алтеплазы. И только в исследовании GUSTO-I, в которое включен 41 021 больной, показано, что ускоренный режим введения алтеплазы (100 мг за 90 минут) позволил уменьшить 30-дневную летальность по сравнению с СК: 6,3 против 7,2% соответственно (р=0,001), т.е. на 0,9% [20]. Казалось бы, преимущество алтеплазы доказано.

Но такая однозначная оценка результатов ограничена следующими обстоятельствами:

Достоверное различие в смертности наблюдалось только среди больных, которые лечились в США. В других странах такого различия не было [21].

В группе алтеплазы развилось больше инвалидизирующих инсультов: 0,72 против 0,54% (р=0,03). При этом комбинированная конечная точка (смерть+инсульт) в группе алтеплазы все-таки осталась ниже: 6,9 против 7,8% (р=0,006). Повышение частоты геморрагических инсультов при применении фибриноспецифических препаратов ТАП по сравнению с СК отмечено также в более позднем мета-анализе [22].

В рамках исследования GUSTO-I проведено подисследование: 2431 больным выполнялась ангиография. Оказалось, что эффективный кровоток (по ТIMI 2–3) в КА к 90 минам от начала ТЛТ в группе алтеплазы был достигнут в 81% случаев, а в группе СК – только в 60%. Но через 3 часа различия по этому показателю уже не определялось: 74 и 76% соответственно [23]. Таким образом, СК и алтеплаза одинаково часто открывают КА, но алтеплаза делает это чуть быстрее.

В исследовании GUSTO-I изучалось соотношение стоимость/эффективность тромболизиса алтеплазой по сравнению с СК. Один год спасенной жизни больного в результате проведения тромболизиса не СК, а алтеплазой «стоит» 32,678 долл. США [24]. Это соотношение более эффективно/выгодно при передних инфарктах миокарда и менее эффективно при нижних.

Таким образом, к недостаткам алтеплазы по сравнению с СК относятся высокий риск кровоизлияния в мозг, обязательная необходимость параллельной инфузии гепарина и высокая стоимость. Поэтому при выборе алтеплазы для тромболитической терапии необходимо учитывать не только ее достоинства, но и недостатки.

Тенектеплаза – препарат для болюсного введения

Для улучшения фибринолитических характеристик препарата методом генной инженерии были созданы модификации молекулы ТАП: ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена, r-PA), ланотеплаза (n-PA) и тенектеплаза (TNK-tPA). Наиболее удачный из них – препарат тенектеплаза (Метализе). Это молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП, поэтому несомненным преимуществом тенектеплазы является возможность ее однократного болюсного введения. В исследовании ASSENT-1 была определена наиболее оптимальная доза этого препарата: 30–50 мг в зависимости от веса пациента [25].

С использованием этой дозы в исследовании ASSENT-2 проведено сравнение алтеплазы и тенектеплазы. Хотя частота нецеребральных кровоизлияний и необходимости гемотрансфузий была несколько меньше в группе тенектеплазы, чем алтеплазы, – 26,4 против 28,9% (p=0,0003) и 4,2 против 5,5% (p=0,0002) соответственно, смертность в течение 30 суток в обеих группах не различалась: 6,18 и 6,15% в группе тенектеплазы и алтеплазы соответственно. Частота геморрагических инсультов также не различалась и составила соответственно 1,78 и 1,66%. Был сделан вывод об одинаковой терапевтической эфективности обоих препаратов, но отмечена более простая методика применения нового тромболитика [26].

Таким образом, преимуществом тромболитиков 3-го поколения группы ТАП (тенектеплаза) является не более высокая клиническая эффективность и безопасность, а удобство, простота в применении. Поэтому именно этот препарат позиционируется как единственный специальный тромболитик для догоспитального этапа.

Многоцентровых сравнительных исследований стрептокиназы и тенектеплазы не было. Мы провели одноцентровое сравнительное исследование этих препаратов при их введении на догоспитальном этапе [27]. Частота реперфузии через 90 минут по ЭКГ-признакам оказалась выше в группе тенектеплазы: 64 против 48% (р

Источник



Тест «Острый коронарный синдром с элевацией сегмента ST на ЭКГ (вопросы клиники, диагностики, особенностей тактики ведения пациентов)»

Проверь свои знания в тесте «Острый коронарный синдром с элевацией сегмента ST на ЭКГ (вопросы клиники, диагностики, особенностей тактики ведения пациентов)».

1. β-адреноблокаторы в остром периоде инфаркта миокарда с элевацией сегмента SТ уменьшают летальность, частоту повторных инфарктов миокарда, угрожающих жизни нарушений ритма, а по некоторым данным и частоту разрывов сердца за счет

1) снижения потребности миокарда в кислороде
2) интенсивной вазодилатации
3) ограничения размеров ишемического поражения
4) улучшения коронарного кровотока

Читайте также:  Тест моллюски и иглокожие

2. Абсолютным противопоказанием к проведению тромболитической терапии является

1) транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев
2) терапия непрямыми антикоагулянтами
3) пункции неподдающихся компрессии органов (пункция печени, люмбальная пункция), в том числе сосудов (подключичная вена)
4) реанимационные мероприятия, сопровождавшиеся травмой грудной клетки
5) неконтролируемая АГ (систолическое АД > 180 мм рт.ст.)

3. Антикоагулянтное действие нефракционированного гепарина

1) не имеет антидотов
2) устраняется введением витамина К
3) устраняется введением протамина сульфата
4) устраняется введением эритроцитарной взвеси

4. Атипичные формы клинического течения инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST на ЭКГ наиболее часто встречаются у

1) молодых людей (25-40 лет)
2) мужчин
3) больных печеночной недостаточностью
4) женщин

5. Брадикардия и снижение артериального давления наиболее характерны для

1) всех локализаций инфаркта миокарда
2) неосложненного инфаркта миокарда
3) нижнего инфаркта миокарда
4) переднего инфаркта миокарда

6. Важнейшим дополнительным методом диагностики инфаркта миокарда является

1) рентгенография органов грудной клетки
2) электрофизиологическое исследование сердца
3) эхокардиография
4) сцинтиграфия миокарда

7. Важным преимуществом низкомолекулярных гепаринов перед нефракционированными гепаринами является

1) возможность подбора дозы, ориентируясь на значения активированного частичного тромбопластинового времени
2) взаимодействие с кровяными пластинками, в результате чего не развивается тромбоцитопения
3) большая молекулярная масса (до 50000 дальтон)
4) отсутствие необходимости в регулярном коагулогическом контроле при использовании высоких (лечебных) доз

8. Возможные осложнения при использовании морфина

1) выраженная артериальная гипотензия
2) артериальная гипертензия
3) брадикардия
4) тахикардия
5) угнетение дыхания

9. Все больные с подозрением на инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST, не имеющие противопоказаний и в предыдущие несколько суток регулярно не принимавшие ацетилсалициловую кислоту, должны как можно быстрее принять таблетку, содержащую

1) 50 мг действующего вещества
2) 150 мг действующего вещества
3) 250 мг действующего вещества
4) 500 мг действующего вещества

10. Выберите верное утверждение касательно распространенности острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST относительно острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST:

1) встречаемость острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST ниже, чем с подъемом ST
2) встречаемость острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST такая же, как и с подъемом ST
3) встречаемость острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST выше, чем с подъемом ST

11. Выберите верную комбинацию: показатели, характеризующие содержание и активность апиксабана или ривароксабана в крови:
А) тромбиновое время в разведении
Б) экариновое время свертывания крови (ECT)В) анти-Xa активность
Г) активированное частичное тромбопластиновое время
Д) протромбиновое время

1) А, Б, Г
2) А, В, Д
3) В, Г, Д
4) Б, В, Г

12. Главные причины развития острого коронарного синдрома

1) микроваскулярная дисфункция
2) тромбоз коронарной артерии
3) спазм пораженной атеросклерозом коронарной артерии
4) метаболические нарушения

13. Градация риска у больных острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST определяется с помощью шкалы

1) QRISK 2
2) HEART
3) ATP III
4) GRACE

14. Дифференциальную диагностику инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST следует проводить с

1) тромбоэмболией легочной артерии
2) почечной коликой
3) расслоением аорты
4) острым перикардитом

15. Для аритмического варианта острого инфаркта миокарда характерны

1) пароксизмы суправентрикулярной тахикардии
2) типичный ангинозный приступ
3) пароксизмы желудочковой тахикардии
4) полная АВ блокада

16. Для продромального периода инфаркта миокарда характерно

1) интенсивный ангинозный приступ, особенно в ранние утренние часы
2) появление тошноты
3) ощущение дискомфорта в области груди, обычно во время отдыха или после минимальной физической нагрузки
4) появление выраженной одышки
5) появление потливости

17. Для целей диагностики повторных некрозов миокарда, если они развиваются в ближайшие 2 недели, могут быть использованы

1) МВ КФК миоглобин белок, связывающий жирные кислоты
2) общая КФК Тропонин Т или I
3) МВ КФК миоглобин Тропонин Т или I
4) общая КФК миоглобин белок, связывающий жирные кислоты

18. Дополнительные отведения для регистрации электрокардиограммы при остром инфаркте миокарда

1) V1R и V2R при инфаркте правого желудочка
2) V3R и V4R при инфаркте правого желудочка
3) по передней подмышечной, лопаточной и околопозвоночной линиям (V7-V9), в V межреберье
4) по задней подмышечной, лопаточной и околопозвоночной линиям (V7-V9), в IV межреберье

19. Зачем используется классификация острого коронарного синдрома в зависимости от положения сегмента ST (относительно изоэлектрической линии на ЭКГ)?

1) для принятия решения по выбору метода лечения
2) для принятия решения по выбору дальнейшей тактики диагностики
3) для решения вопроса о длительности госпитализации пациента
4) для решения вопроса о необходимости назначения В-блокаторов

20. Изменяемые факторы риска острого коронарного синдрома

1) пол
2) артериальная гипертензия
3) метаболический синдром
4) возраст

21. Исходные параметры, которые могут использоваться для независимой оценки при боли в груди и с достоверностью 90% определяют 30-дневную смертность

1) увеличенная частота сердечных сокращений
2) передняя локализация острого инфаркта миокарда
3) сниженная частота сердечных сокращений
4) нижняя локализация острого инфаркта миокарда

22. К возможностям восстановления коронарного кровотока относятся

1) немедленное введение органических нитратов
2) тромболитическая терапия
3) чрескожное коронарное вмешательство (баллонная ангиопластика и/или стентирование коронарных артерий)
4) баллонная аортальная контрпульсация

23. Какой из биохимических маркеров некроза миокарда дольше всех сохраняется в системном кровотоке (10-14 дней)?

1) миоглобин
2) тропонин Т или I
3) КФК общая
4) КФК МВ

24. Какой из биохимических маркеров некроза миокарда обладает наибольшей чувствительностью (100%)?

1) миоглобин
2) тропонин Т или I
3) КФК общая
4) КФК МВ

25. Какой из биохимических маркеров некроза миокарда раньше всех определяется в системном кровотоке (через 2-3 часа)?

1) миоглобин
2) тропонин Т или I
3) КФК общая
4) КФК МВ

26. Кислородотерапия через носовые катетеры показана

1) больным с неосложненным течением инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
2) при насыщении артериальной крови кислородом менее 97%
3) при насыщении артериальной крови кислородом менее 96%
4) при насыщении артериальной крови кислородом менее 95%

27. Классическое начало инфаркта миокарда с элевацией сегмента SТ на ЭКГ характеризуется

1) возникновением приступа сердечной астмы или отека легких
2) появлением чувства сдавления или тяжести за грудиной, с иррадиацией в левую руку, шею или нижнюю челюсть, сопровождающееся вегетативной симптоматикой
3) отсутствием болевого синдрома или он может быть настолько слабо выраженными, что практически незаметно проходит для больного
4) появлением ангинозного приступа, преимущественно в ранние утренние часы
5) развитием головокружения, обмороком, иногда признаками преходящего нарушения мозгового кровообращения

28. Критерии для постановки диагноза первичный инфаркт миокарда

1) развитие новых патологических зубцов Q с или без симптомов
2) при чрескожной транслюминальной ангиопластики у пациентов с исходно нормальным уровнем тропонина подъем сердечных биомаркеров выше 99-го процентиля верхнего относительного лимита
3) визуализация свидетельств о регионе потери жизнеспособности миокарда, то есть истончение стенки и утеря способности к сокращению, при отсутствии неишемических причин
4) наличие вылеченного или лечащегося инфаркта миокарда

29. Критерии электрокардиографической диагностики инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST

1) подъем сегмента ST в 3-х последовательных отведениях, на уровне точки J и составляет ≥ 0,2 мВ
2) подъем сегмента ST как минимум в 2-х последовательных отведениях, на уровне точки J и составляет ≥ 0,1 мВ в отведениях V2-V3 и/или ≥ 0,2 мВ в других отведениях
3) подъем сегмента ST как минимум в 2-х последовательных отведениях, на уровне точки J и составляет ≥ 0,2 мВ у мужчин или ≥ 0,15 мВ у женщин в отведениях V2-V3 и/или ≥ 0,1 мВ в других отведениях (в случаях, когда нет блокады ЛНПГ и ГЛЖ)
4) подъем ST как минимум в 2-х последовательных отведениях, на уровне точки J и составляет ≥ 0,2 мВ у мужчин или ≥ 0,15 мВ у женщин в отведениях V2-V3 и/или ≥ 0,1 мВ в других отведениях

30. Мультиспиральная компьютерная томография или магнитно-резонансная томография показаны

1) в качестве стандартных методов обследования больного с острым инфарктом миокарда
2) для дифференциальной диагностики, если другие методы недостаточно информативны (при подозрении на расслоение аорты, ТЭЛА, пневмоторакс, плеврит и пр.)
3) для диагностики застоя в малом круге кровообращения
4) при абдоминальном варианте инфаркта миокарда

31. Нагрузочная и поддерживающая дозы клопидогрела без эндоваскулярного вмешательства и при планирующемся первичном чрескожном коронарном вмешательстве составляют

1) 150 мг (при планирующемся первичном чрескожном коронарном вмешательстве — 300 мг) и 150 мг 1 раз/сутки, соответственно
2) 200 мг (при планирующемся первичном чрескожном коронарном вмешательстве — 500 мг) и 75 мг 1 раз/сутки, соответственно
3) 300 мг (при планирующемся первичном чрескожном коронарном вмешательстве — 600 мг) и 75 мг 1 раз/сутки, соответственно
4) 250 мг (при планирующемся первичном чрескожном коронарном вмешательстве — 400 мг) и 150 мг 1 раз/сутки, соответственно

32. Неизменяемые факторы риска острого коронарного синдрома

1) возраст
2) пол
3) сахарный диабет
4) метаболический синдром

33. Нефракционированный гепарин при инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST применяется

1) только после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием
2) во время чрескожного коронарного вмешательства
3) при тромболитической терапии
4) только на догоспитальном этапе
5) для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов

34. Органические нитраты (нитроглицерин) применяется с целью

1) повышения сердечного выброса
2) уменьшения выраженности ишемии миокарда
3) снижения повышенного артериального давления
4) лечения сердечной недостаточности

35. Основным критерием острого инфаркта миокарда является

1) наличие симптомов ишемии
2) изменения на электрокардиограмме: отклонения сегмента SТ или блокада левой ножки пучка Гиса
3) обнаружение подъема и/или падения уровня сердечных биохимических маркеров
4) наличие ангинозного приступа

36. Острый коронарный синдром — это

1) любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда
2) любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать нестабильную стенокардию
3) любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию
4) любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острую ишемию миокарда

37. По данным электрокардиографии дифференциальный диагноз инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST проводят с

1) синдромом ранней реполяризации желудочков
2) синдромом слабости синусового узла
3) синдромом Бругада
4) перикардитом

38. Показанием для введения наркотических анальгетиков является

1) купирование ангинозного приступа до применения короткодействующих нитратов
2) сохранение ангинозного приступа после использования короткодействующих нитратов
3) сохранение эффекта после купирования ангинозного приступа короткодействующими нитратами
4) подозрение на острый коронарный синдром не зависимо от наличия ангинозного приступа

39. Показанием к экстренному аортокоронарному шунтированию у больного острым инфарктом миокарда является

1) успешно проведенное эндоваскулярное лечение инфаркт-связанной артерии, но с сохраняющимися гемодинамически не значимыми стенозами других коронарных артерий
2) наличие кардиогенного шока, если анатомия коронарных артерий не позволяет выполнить эндоваскулярное лечение
3) стеноз ствола левой коронарной артерии > 30%
4) успешно проведенный системный тромболизис

40. Предикторы для независимой оценки при боли в груди, определяющие 30-дневную смертность пациентов

1) пожилой возраст
2) молодой возраст
3) пониженное систолическое артериальное давление
4) повышенное систолическое артериальное давление
5) класс Киллип (Killip)

41. Предпочтительные комбинации при двойной дезагрегантной терапии

1) ацетилсалициловая кислота + тикагрелор
2) ацетилсалициловая кислота + прасугрел
3) ацетилсалициловая кислота + клопидогрел
4) ацетилсалициловая кислота + варфарин

42. При планируемом первичном чрескожном коронарном вмешательстве предпочтителен антиагрегант

1) прасугрел
2) клопидогрел
3) тикагрелор
4) фондапаринукс

43. Причинами повышения сердечных тропонинов являются

1) хроническая почечная недостаточность
2) хроническая печеночная недостаточность
3) пролежни
4) сердечные повреждения, а также хирургические вмешательства, ампутация, электростимуляция

44. Смертность от инфаркта миокарда зависит от

1) возраста
2) этнической принадлежности
3) половой принадлежности
4) уровня кардиоспецифических ферментов

45. Факторами риска, которые могут быть прямо или косвенно связаны с увеличением коронарного и сосудистого риска, являются

1) повышенный уровень гомоцистеина
2) пониженный уровень гомоцистеина
3) повышенный уровень фибриногена
4) пониженный уровень фибриногена
5) повышенный уровень С-реактивного белка

46. Физикальное исследование в остром периоде инфаркта миокарда

1) редко позволяет найти симптомы, специфичные для этого заболевания
2) выявляет характерные физикальные признаки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
3) не рекомендуется проводить
4) позволяет поставить диагноз инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST

47. Целевой уровень артериального давления для профилактики острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией составляет

1) менее 115/70 мм рт. ст.
2) менее 120/80 мм рт. ст.
3) менее 130/80 мм рт. ст.
4) менее 140/90 мм рт. ст.

48. Целевые значения липидных параметров у пациентов высокого риска составляют

Источник

Экспресс-диагностика инфаркта миокарда

Шибанов А.Н., Гервазиев Ю.В.

Инфаркт миокарда (ИМ) является одной из основных причин смертности в цивилизованных странах. По данным, представленным на Коллегии Министерства здравоохранения и социального развития в 2008 году, в структуре причин смертности в России ИМ составляет 20% и занимает второе место, лишь немного уступая болезням сосудов головного мозга.

За последние 20 лет мировая медицина достигла больших успехов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и ИМ в том числе. Такие методы, как тромболитическая терапия, реперфузия сердечной мышцы, баллонная ангиопластика во многих случаях позволяют восстановить кровообращение в сердечной мышце и спасти жизнь больного. Эффективность этих методов решающим образом зависит от времени между моментом возникновения острой сердечной недостаточности и началом проведения лечебных мероприятий. Каждый час задержки значительно снижает вероятность положительного исхода. Поэтому большую роль в успешном лечении ИМ играет своевременная постановка диагноза.

Читайте также:  Maxxis np5 premitra ice nord тесты

Диагностика ИМ основывается на 3 группах критериев:

  • анамнез и физикальное обследование;
  • данные инструментальных исследований;
  • определение в крови кардиомаркеров: белков, специфичных для инфарктного состояния.

Данные анамнеза заболевания и физикального обследования являются по существу субъективными и не могут служить критериями диагностики ИМ. Целью физикального обследования является в первую очередь исключение внесердечных причин боли в грудной клетке (плеврит, пневмоторакс, миозит, воспалительные заболевания костно–мышечного аппарата, травмы грудной клетки и др.). Кроме того, при физикальном обследовании выявляются заболевания сердца, не связанные с поражением коронарных артерий (перикардит, пороки сердца), а также оценивается стабильность гемодинамики и тяжесть недостаточности кровообращения [1].

Ключевым методом инструментальной диагностики является электрокардиография (ЭКГ). Наиболее надежными электрокардиографическими признаками ИМ являются динамика сегмента ST и изменения зубца Т. Однако до 25% всех ИМ не вызывают никаких изменений на ЭКГ, а от 20% до 30% всех случаев вообще протекают без болевого приступа, особенно у пожилых, а также у больных диабетом и гипертонической болезнью.

Следовательно, определение биохимических маркеров некроза миокарда – необходимый компонент комплексной диагностики ИМ [1].

Национальной академия клинической биохимии по лабораторной медицинской практике США предлагает схему дифференциальной диагностики острого коронарного синдрома, представленную на Рисунке 1 [2].

Рисунок 1. Схема дифференциальной диагностики острого коронарного синдрома.

Белки-маркеры ИМ

При некрозе миокарда содержимое погибшей клетки поступает в общий кровоток и может быть определено в пробах крови. При правильном выборе этих белков (маркеров или, точнее, кардиомаркеров) на основе информации об их концентрации в крови можно поставить правильный диагноз. Выбор маркеров некроза миокарда определяется, в первую очередь, их специфичностью для данного заболевания. Важны также и такие характеристики, как время появления в диагностически значимых концентрациях в крови и время, в течение которого их концентрация сохраняется повышенной. В число биомаркеров миокардиального некроза входят сердечные тропонины I и T (сТnI и сТnT), сердечная фракция креатинкиназы (CK-MB), миоглобин (Myo), изофермент лактатдегидрогеназа-1, трансаминазы и ряд других молекул [3].

Рисунок 2. Структура тропонина I.

Тропонин I — белок, локализованный в сердечной мышце и участвующий в ее сокращении. В мышечной клетке присутствуют три формы тропонинов — I, Т и С, в соотношении 1:1:1. Они входят в состав тропонинового комплекса, который связан с белком тропомиозином. Последний вместе с актином образует тонкие филаменты миоцитов – важнейший компонент сократительного аппарата клеток поперечно-полосатой мускулатуры. Все три тропонина участвуют в кальций-зависимой регуляции акта сокращения – расслабления.

  • ТнI — является ингибирующей субъединицей этого комплекса, связывающей актин в период расслабления и тормозящей АТФ-азную активность актомиозина, таким образом предотвращая мышечное сокращение в отсутствие ионов кальция.
  • ТнТ — является регуляторной субъединицей, прикрепляющей тропониновый комплекс к тонким филаментам и тем самым участвуя в кальций-регулируемом акте сокращения.
  • ТнС – является кальций-связывающей субъединицей и содержит четыре кальций-рецепторных участка.
  • ТнI и ТнТ существуют в трех изоформах, уникальных по структуре для каждого типа поперечно-полосатых мышц (быстрых, медленных и сердечных).

Кардиальная изоформа ТнI существенно отличается от изоформ ТнI , локализующихся в скелетной мускулатуре: ТнI содержит дополнительный N-терминальный полипептид, состоящий из тридцати одного аминокислотного остатка. Таким образом, ТнI – абсолютно специфичный миокардиальный протеин. Молекулярный вес ТнI – около 24 000 дальтон.

В диагностике ИМ используются кардиальные изоформы как ТнI, так и ТнТ. Они могут быть отдифференцированы от аналогичных белков скелетных мышц иммунологически, с помощью моноклональных антител, что и используется в методах их иммунотестирования.

Кардиальный ТнС в противоположность ТнI и ТнТ, совершенно идентичен по структуре мышечному ТнС и, следовательно, не является кардиоспецифичным протеином.

Рисунок 3. Структура креатинкиназы.

Креатинкиназа – фермент, осуществляющий превращение фосфокреатина с образованием креатина и АТФ (ресинтез АТФ в реакции трансфосфорилирования АДФ и креатинфосфата), который необходим для мышечного сокращения. Общая активность креатинкиназы складывается из активности изоформ фермента – CK-MM, CK-BB и CK-MB, где М- мышечная субъединица фермента (muscle) и В-мозговая (brain). Изоформа CK-BB в основном присутствует в ткани мозга, легких, в желудке. Изофермент CK-MM характерен для мышечной ткани, а изоформа CK-MB сконцентрирована в ткани сердца. При поражении сердечной мышцы именно эта изоформа выходит из клеток сердца в кровяное русло, что сопровождается увеличением активности изофермента в крови.

Рисунок 4. Структура миоглобина.

Миоглобин — железосодержащий белок мышечных клеток, который отвечает за транспорт кислорода в скелетных мышцах и в мышце сердца. Повышение уровня белка в крови наблюдается через 2 часа после появления боли при ИМ. Уровень миоглобина повышается самым первым из всех кардиомаркеров, степень повышения зависит от площади поражения миокарда. Это самый «короткоживущий» маркер ИМ — нормализация показателя происходит, как правило, за 24 часа. В этом и заключается его уникальная диагностическая ценность. Если уровень миоглобина остается повышенным после острого приступа ИМ – это свидетельство расширение зоны инфаркта. Повторные повышения уровня миоглобина в крови на фоне уже начавшейся нормализации говорит об образовании новых некротических очагов. Таким образом, миоглобин – очень важен для диагностики повторного ИМ. Существенным недостатком этого маркера является его низкая специфичность — он появляется в крови также и при повреждении скелетных мышц.

Другие потенциальные кардиомаркеры (изофермент лактатдегидрогеназа-1, трансаминазы, белок, связывающий жирные кислоты) по разным причинам практически не используются для диагностики ИМ.

Свойства кардиомаркеров можно резюмировать следующим образом:

Молеку-лярный вес

Первое повышение концентрации

Длительность сохранения повышенного уровня

Высокая специфичность в отношении ткани сердца. Выявление ИМ в срок до двух недель.

Не является ранним маркером некроза миокарда. Двухфазная кинетика выделения в кровоток затрудняет диагностику повторного ИМ

Высокая специфичность в отношении ткани сердца. Выявление ИМ в срок до 7 дней.

Не является ранним маркером некроза миокарда.

Большой опыт применения в клинике. Прежний «золотой стандарт» для выявления ИМ.

Сниженная специфичность при повреждении скелетных мышц.

Возможность исключения ИМ на ранних этапах. Возможность диагностики повторных инфарктов.

Низкая специфичность при наличии повреждения скелетных мышц и почечной недостаточности. Быстрое выведение из организма.

Пациентам с подозрением на острый инфаркт миокарда следует проводить одновременное определение трех кардиомаркеров — тропонина, CK-MB и миоглобина.

В ургентных ситуациях, в частности, в условиях скорой помощи, определять кардиомаркеры предпочтительно экспресс-методом, поскольку, фактор времени на постановку диагноза имеет критическое значение.

В настоящее время единственным методом, позволяющим провести экспресс-определение тропонина, креатинкиназы и миглобина является метод иммунохроматографии (ИХА). Он позволяет вне лабораторных условий и в течение 15 минут выявить маркеры заболеваний.

Принцип иммунохроматографического анализа

Устройство иммунохроматографического теста показано на Рисунке 5.

Рисунок 5. Схематическое изображение иммунохроматографического теста.

Он состоит из следующих элементов: фильтра, мембраны с коньюгатом, хроматографической мембраны, содержащей одну или несколько зон захвата иммунных комплексов и контрольную зону захвата, мембраны абсорбции. Все это устройство помещено в пластиковый корпус, в котором имеется приемное окно. Внешний вид иммунохроматографического теста в разобранном виде показан на Рисунке 6.

Рисунок 6. Вид иммунохроматографического теста со снятым корпусом. Видны предварительный фильтр, мембрана с коньюгатом, хроматографическая мембрана, мембрана абсорбции.

В основе метода лежит технология тонкослойной хроматографии (Рисунок 7). Кровь в объеме 100 мкл (5-6 капель) наносится через специальное приемное окно на подложку для образца. Плазма крови, пройдя через фильтр, под действием капиллярных сил пропитывает полосу, где присутствующие в плазме крови белки-маркеры вступают в реакцию с моноклональнми антителами, меченными коллоидным золотом, образуя комплексы антиген-антитело. Коллоидное золото – специальный краситель, видимый даже в сверхнизких концентрациях.

Рисунок 7. Принцип иммунохроматографического метода.

Далее под действием капиллярных сил эти комплексы двигаются по хроматографической мембране и вступают в реакцию с иммобилизованными антителами в соответствующих зонах против тех же белков. При этом, если целевой белок-маркер присутствует в достаточном количестве, окрашенный коньюгат, связанный с белком, накапливается в зоне иммобилизации антител протв этого белка. Образуется как бы «сэндвич» (рисунок). Свободный коньюгат продвигается по хроматографической мембране и захватывается в контрольной полосе иммобилизованными вторичными антителами. Если в зонах захвата накопится достаточное количество иммунных комплексов, то полосы благодаря частицам коллоидного золота приобретают характерный бордовый оттенок. Контрольная зона окрашивается всегда.

Если в контрольной зоне не появилось чёткой цветной полосы, то результат теста неправилен, и в этом случае образец должен быть повторно протестирован. При этом необходимо использовать новое тестовое устройство.

Если в зонах захвата не содержится ни одной яркой цветной полосы, а контрольная зона показывает такую полосу, то результат теста является отрицательным.

Тест является положительным, если в зонах захвата иммунных комплексов в течение 15 минут появились цветные полосы. Диагностикумы сконструированы таким образом, что едва видимое присутствие окрашенной полосы уже свидетельствует о превышении концентрации белка-маркера над пороговым уровнем.

На Рисунке 8 показано несколько клинических случаев. Исследования проводились в лаборатории «СклифЛаб» НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, куда поступали образцы сыворотки больных с подозрением на инфаркт миокарда в период с 18 по 22 мая 2009года. В качестве тест-системы использовали трехкомпонентный кардиотест «ИммунТех» производства фирмы YD Diagnostics, Южная Корея.

Рисунок 8. Примеры результатов анализа кардиомаркеров с использованием иммунохроматографического теста. Объяснения в тексте.

На тесте А мы видим только яркую контрольную полосу, ни один из кардиомаркеров тест не обнаруживает. Такой результат анализа указывает на то, что вероятность инфаркта миокарда у данного пациента невысока. Однако здесь следует указать, что по результатам только иммунохроматографического анализа диагноз ставить нельзя. Необходимо учитывать всю совокупность диагностикой информации. При наличии клинической картины, характерной для инфаркта миокарда исследование на кардиомаркеры следует повторить через 4 и 8 часов.

Тест Б показывает присутствие в крови пациента миоглобина с концентрацией намного выше порога обнаружения, видна очень слабая окраска зоны CK-MB, а тропонин I не обнаружен. Этот результат анализа указывает на то, что риск инфаркта миокарда у пациента довольно высокий. Отсутствие тропонина, возможно, связано с тем, что прошло немного времени с начала процесса некроза кардиомиоцитов и тропонин еще не успел поступить в кровь пациента.

Тест В показывает характерную картину инфаркта миокарда – присутствуют все три кардиомаркера.

На тесте Г мы видим наличие окраски зоны тропонина I, очень слабая окраска зоны креатинкиназы МБ (на пороге обнаружения) и отсутствует миоглобин. Наличие тропонина в крови пациента говорит о том, что процесс некроза кардиомиоцитов имел место. Отсутствие миоглобина и обнаружение креатинкиназы МБ на пороге чувствительности говорит о том, что, по-видимому, инфаркт миокарда имел место более 96 часов назад.

Из приведенных примеров мы видим, насколько повышается эффективность диагностики инфаркта миокарда, когда наряду с традиционными методами диагностики мы применяем метод иммунохроматографического анализа кардиомаркеров. Особенно это эффективно, когда определяется сразу три кардиомаркера и в динамике.

Помимо качественной бесприборной ИХА-диагностики разработаны системы количественного приборного иммунохроматографического анализа. Идея заключается в том, что в этих тестах вместо визуального красителя (коллоидного золота) используется флуоресцентная метка, что увеличивает чувствительность теста, но требует использования специального прибора, который дает возможность количественно оценивать присутствие маркеров. Эти системы также могут работать на цельной крови, время анализа – 15-20 минут. Описанные системы дают возможность проводить диагностику непосредственно в отделении, у постели больного. Однако стоимость диагностики чрезвычайно высока: до тысячи рублей за один анализ. Наиболее известный в России диагностикум количественной ИХА-детекции – система Triage фирмы Biosite (США).

Широкое применение иммунохроматографических методов экспресс-диагностики кардиомаркеров позволит значительно повысить эффективность лечения инфарктов миокарда и снизить смертность. Экспресс-тесты необходимо применять во всех лечебно-профилактических учреждениях, а не только в кардиологических отделениях стационаров. При любом недомогании человек, прежде всего, обращается в поликлинику. При отсутствии у пациента четко выраженной клинической картины инфаркта миокарда и отсутствии четких признаков в кардиограмме не всякий врач примет решение о срочной госпитализации больного. Определение кардиомаркеров в поликлинике позволит в ряде случаев снизить вероятность диагностической ошибки и принять врачу правильное решение. По тем же причинам необходимо иметь экспресс-тесты для диагностики инфаркта миокарда в фельшерско-акушерских пунктах. Положительный результат анализа позволит обоснованно вызвать скорую помощь или бригаду санавиации из ближайшего райцентра. Малые размеры и вес иммунохроматографических тестов позволяют использовать их участковым врачом или врачом общей практики при посещении больного на дому.

Особенно высока актуальность использования необходим иммунохроматографических экспресс-тестов в неотложной медицине.

Очевидно, что применение в этой сфере таких методов диагностики как компьютерная томография, ультразвуковое исследование, различные инвазивные методики и «классические» лабораторные анализы крайне затруднено, поскольку подавляющее большинство неотложных случаев происходит не в условиях стационара, а в «уличных» или «домашних» условиях. К тому же, данные методы часто требуют предварительной подготовки пациента, что в неотложной ситуации просто невыполнимо. В Российской Федерации врач неотложной скорой медицинской помощи, выезжая на вызов, связанный с какой-либо неотложной ситуацией, может основываться только на данных физикального обследования и результатов электрокардиографии, которая информативна далеко не во всех случаях острого инфаркта миокарда.

В настоящее время требованиям, предъявляемым к диагностическим методам в условиях неотложной медицины, а это, прежде всего быстрые и точные результаты, наиболее полно удовлетворяет именно ИХА экспресс-диагностика. Данная диагностика может быть проведена непосредственно в месте оказания помощи пациенту. А учитывая, что время доставки больного машиной скорой помощи до больницы составляет, как правило, не менее 30 минут, можно утверждать, что экспресс-диагностика поможет сохранить жизнь многим пациентам, не говоря уже о снижении общей стоимости лечения.

Однако использование ИХА рекомендуется не только в «походно-полевых» условиях. В 2006 году американские врачи сравнили экономические показатели лечения больных в стационаре в случае определения кардиомаркеров с помощью иммунохроматографической экспресс-диагностики и в случае определения их в лаборатории. Оказалось, что несмотря на относительную дороговизну экспресс-диагностики, общие затраты на лечение снизились благодаря уменьшению времени от забора крови до получения результата. Благодаря этому снизились затраты на лечебные процедуры, фармакологические препараты, уменьшилось время пребывания больных в стационаре.

Читайте также:  Пограничные психические расстройства чаще всего характеризуются тест

Таким образом, иммунохроматографическая экспресс-диагностика может быть рекомендована для диагностики ИМ как в лечебных учреждениях, так и в неотложной медицине.

Источник

Наиболее доказанным эффектом антикоагулянтов у больных инфарктом миокарда является тест

Е.В. Вышлов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии», Томск ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Томск

Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии XX в. [1]. Несмотря на внедрение первичной коронарной ангиопластики при остром инфаркте миокарда, тромболизис не теряет своего значения с учетом логистических особенностей нашей страны с большими расстояниями до специализированных инвазивных центров. Напротив, масса больных до сих пор остаются вообще без реперфузионных вмешательств, поэтому проблема внедрения тромболизиса продолжает оставаться актуальной для отечественного здравоохранения.

Некоторые исторические аспекты

В 1933 г. W. Tillet и соавт. обнаружили свойство стрептококковых культур лизировать кровяной сгусток. Это была группа А β-гемолитического стрептококка, продуцирующая некую «фибринолитическую» субстанцию, которую авторы назвали «стрептококковый фибринолизин» [2]. В 1945 г. L.R. Christensen показал, что в плазме крови человека находится фермент плазминоген, который под действием стрептококкового фибринолизина, названного им стрептокиназой (СК), превращается в активный фибринолитический фермент плазмин [3].

В 1948 г. S. Sherry и соавт. сообщили о первом опыте применения СК в клинике для лизиса гнойного плеврального экссудата, содержащего фибриновые пленки [4]. В 1958 г. A.P. Fletcher и соавт. опубликовали сообщение о первом внутривенном введении СК больным инфарктом миокарда [5]. Впервые было показано, что применение СК этими больными может снижать летальность, поэтому это является перспективным подходом к лечению больных острым инфарктом миокарда (ОИМ).

Параллельно были попытки использовать не активатор плазминогена, а уже активированный плазмин [6]. Отечественные ученые под руководством Г.В. Андреенко и Б.А. Кудряшова в 1961 г. создали аналогичный препарат под названием «Фибринолизин», который долго использовался в клинической практике [7]. Выше представлен «генеральный» путь развития тромболитической терапии. Естественно, были и «тупиковые» направления на этом пути. В частности, параллельно с исследованием СК в качестве тромболитика группой I. Innerfield активно изучался трипсин [8]. В исследованиях на животных (кроликах и собаках) была показана тромболитическая эффективность трипсина при внутривенном введении. При этом наблюдалось значительное уменьшение концентрации фибриногена в крови и увеличивалось протромбиновое время. Кроме тромболитического был обнаружен выраженный противовоспалительный эффект. После этого проведены клинические испытания на больных различными заболеваниями: тромбофлебиты, артриты, инсульты, коронарный тромбоз. Тромболизис трипсином был проведен 538 пациентам (!) [9]. В т.ч. были 7 больных с клиникой острого коронарного синдрома, 3 из них – с ОИМ. Среди этих больных один умер, у остальных отмечено значительное улучшение состояния, которое сопровождалось снижением частоты приступов стенокардии, положительными изменениями на ЭКГ и биохимических параметров. Таким образом, первое введение тромболитика больным ОИМ было проведено в 1952 г. группой I. Innerfield. С учетом большой частоты побочных эффектов, особенно при быстром введении, что требуется при ОИМ, трипсин проиграл в сравнении со СК и в настоящее время в качестве тромболитика не используется.

Классификация тромболитических агентов

По механизму действия все тромболитические средства можно разделить на 3 группы [10]:

Прямые фибринолитики, которые непосредственно разрушают молекулу фибрина. К ним относятся основной естественный фермент тромболитической системы человека плазмин, его лекарственная форма фибринолизин и некоторые грибковые протеазы.

Активаторы плазминогена: СК, стафилокиназа, тканевой активатор плазминогена и активатор плазминогена урокиназного типа.

Вещества третьей группы не вызывают непосредственной активации плазминогена и не оказывают прямого лизирующего воздействия на фибрин. Они усиливают фибринолиз относительно мягко – путем следующих механизмов:

  • повышения биосинтеза плазминогена или его активаторов (анаболические стероиды, никотиновая кислота);
  • усиления высвобождения активаторов плазминогена из тканей (гистамин, брадикинин, гепарин, простагландины);
  • инактивации естественных ингибиторов фибринолиза;
  • специфических антител, солей тяжелых металлов;
  • изменения структуры фибриногена или фибрина (Арвин или Анкрод, дефибраза, фибринспецифические антитела).

Из препаратов первой группы в клинической практике использовался только фибринолизин. Выдающимся достижением отечественной кардиологии стало внутрикоронарное введение фибринолизина при ОИМ, которое впервые в мире 5 июня 1975 г. выполнили кардиологи под руководством Е.И. Чазова [11]. В настоящее время в результате появления новых более эффективных препаратов фибринолизин утратил свое значение.

Непрямые фибринолитики активируют фибринолиз достаточно слабо и поэтому в качестве тромболитиков, тем более при остром тромбозе, не используются. Широко применяется только гепарин, но не как активатор фибринолиза, а как антикоагулянт. Для проведения лекарственного тромболизиса при инфаркте миокарда в настоящее время используются только активаторы плазминогена.

Активаторы плазминогена в свою очередь делятся на тромболитики:

  • 1-го поколения (фибриннеспецифичные: СК и УК);
  • 2-го поколения (фибринспецифичные: алтеплаза, проурокиназа, рекомбинантная стафилокиназа);
  • 3-го поколения (генномодифицированные: тенектеплаза, Пуролаза, Фортелизин).

СК: начало многоцентровых клинических исследований

Первым из этих препаратов считается СК. СК образует комплекс с плазмином, молекула которого при этом изменяется и обнажается его активный центр. Комплекс СК–плазминоген играет роль фермента в дальнейшем превращении плазминогена в плазмин, причем он активирует как связанные с фибрином, так и свободно циркулирующие молекулы плазминогена. Как следствие – плазмин лизирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется снижение фибриногена на фоне тромболизиса. СК антигенна, поэтому титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после введения препарата, делая неэффективным и небезопасным его повторное применение.

Самым частым побочным эффектом/осложнением СК является гипотония: снижение систолического артериального давления до 80 мм рт.ст. и ниже наблюдается у 30–40% пациентов [12]. Эта гипотония не является проявлением аллергической реакции, тем более анафилаксии, как это иногда объясняется. СК – это неспецифический тромболитик. Параллельно с превращением плазминогена в плазмин происходит активация калликреин-кининовой системы, превращение брадикининогена в брадикинин, который и снижает АД [13, 14]. Брадикинин полностью исчезает при однократном прохождении через легочное русло, поэтому этот гипотензивный эффект кратковременный и не представляет опасности для жизни пациента. Для его купирования вводят небольшие дозы мезатона или «почечные» дозы допамина в виде инфузии.

Напротив, существует мнение, будто снижение АД является маркером эффективности ТЛТ. Чем более эффективна ТЛТ, тем больше образуется не только плазмина, но и брадикинина, тем сильнее должно снижаться АД, хотя статистически это не подтверждено.

В 1960–1970‑х гг. проведены исследования по подбору оптимальных доз и режимов введения СК. Наиболее распространенный, «классический», метод введения СК был предложен в 1981 г. R. Schroder и соавт. и заключается во внутривенной инфузии 1,5 млн ЕД СК за 60 минут [15]. Именно так проводился тромболизис в большинстве исследований. В начале 1980‑х гг.

было проведено первое многоцентровое исследование эффективности тромболизиса при ОИМ, известное как GISSI-1 [16]. В это итальянское исследование были включены 11 806 больных ОИМ, половине из которых в течение первых 12 часов заболевания было введено 1,5 млн ЕД СК в течение часа. Конечной точкой исследования стала летальность.

Впервые было показано, что:

Применение тромболизиса снижает летальность при ОИМ.

Эффективность тромболизиса зависит от промежутка времени между началом заболевания и введением СК. При начале терапии в первый час заболевания, в первые 2–3 и 3–6 часов летальность составила соответственно 8,2, 9,2 и 11,7% против 14,1% в контрольной группе без ТЛТ. Выходит, чем раньше начинается ТЛТ, тем выше ее эффективность.

Эти выводы принципиально были подтверждены в исследовании ISIS-2 [17]. Более 17 тыс. больных были рандомизированы в 4 группы: СК, аспирина, СК+аспирин и контрольную. Оказалось, что 5-недельная летальность в группе СК снизилась на 25%, в группе аспирина – на 23%, в группе СК+аспирин – на 42%. Т.е. дополнительно к подтверждению эффективности СК была продемонстрирована высокая эффективность аспирина. Результаты вышеперечисленных исследований стали доказательной основой современной стратегии лечения ОИМ: как можно раньше назначать ТЛТ, аспирин и гепарин.

Проведенный мета-анализ результатов исследований с ангиографическим контролем показал, что при введении СК частота реперфузии коронарной артерии (КА) составляет на 60 минут лечения в среднем 44%, на 90 – 48%, через 3 часа – 72%, а от 24 часов до 21 суток – от 75 до 85%, что статистически значимо выше, чем в контрольной группе без тромболизиса [18].

СК или алтеплаза?

Тканевой активатор плазминогена (ТАП), выделенный в начале 1980 гг., – это белок, который синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. В отличие от СК, активирующая плазменный плазмингоген, вызывая системное литическое состояние, ТАП переводит тканевой плазминоген в активный тромбин только в присутствии фибрина. Таким образом, он является фибриноспецифичным и не обладает выраженным системным действием, хотя при увеличении дозы препарата эта фибриноспецифичность исчезает. Во время тромболизиса ТАП происходит активная выработка тромбина, что определяет обязательную необходимость комбинировать ТАП с внутривенным введением гепарина. ДНК-рекомбинантным методом был создан промышленный продукт – алтеплаза. В отличие от СК он имеет короткий период инактивации. Период его полураспада составляет 4–8 минут, что требует продолжительного введения для поддержания терапевтической концентрации в крови. При первых испытаниях алтеплазы для лечения ОИМ ее назначали в общей дозе 150 мг в течение 3 часов, затем схему поменяли на 100 мг за 90 минут.

В 1980‑1990-х гг. проводились сравнительные исследования СК и алтеплазы. В нескольких исследованиях с ангиографическим контролем было показано, что 3-часовая инфузия алтеплазы достоверно чаще вызывает реперфузию КА на 60 и 90 минут тромболизиса по сравнению с СК [19]. С учетом важного значения скорости реперфузии КА логично было ожидать снижения летальности в группах с алтеплазой, но в исследованиях TIMI-1 (290 больных), GISSI-2 (10372 пациента), ISSIS-3 (41 299 больных) не было обнаружено достоверного различия в летальности между группами СК и алтеплазы. И только в исследовании GUSTO-I, в которое включен 41 021 больной, показано, что ускоренный режим введения алтеплазы (100 мг за 90 минут) позволил уменьшить 30-дневную летальность по сравнению с СК: 6,3 против 7,2% соответственно (р=0,001), т.е. на 0,9% [20]. Казалось бы, преимущество алтеплазы доказано.

Но такая однозначная оценка результатов ограничена следующими обстоятельствами:

Достоверное различие в смертности наблюдалось только среди больных, которые лечились в США. В других странах такого различия не было [21].

В группе алтеплазы развилось больше инвалидизирующих инсультов: 0,72 против 0,54% (р=0,03). При этом комбинированная конечная точка (смерть+инсульт) в группе алтеплазы все-таки осталась ниже: 6,9 против 7,8% (р=0,006). Повышение частоты геморрагических инсультов при применении фибриноспецифических препаратов ТАП по сравнению с СК отмечено также в более позднем мета-анализе [22].

В рамках исследования GUSTO-I проведено подисследование: 2431 больным выполнялась ангиография. Оказалось, что эффективный кровоток (по ТIMI 2–3) в КА к 90 минам от начала ТЛТ в группе алтеплазы был достигнут в 81% случаев, а в группе СК – только в 60%. Но через 3 часа различия по этому показателю уже не определялось: 74 и 76% соответственно [23]. Таким образом, СК и алтеплаза одинаково часто открывают КА, но алтеплаза делает это чуть быстрее.

В исследовании GUSTO-I изучалось соотношение стоимость/эффективность тромболизиса алтеплазой по сравнению с СК. Один год спасенной жизни больного в результате проведения тромболизиса не СК, а алтеплазой «стоит» 32,678 долл. США [24]. Это соотношение более эффективно/выгодно при передних инфарктах миокарда и менее эффективно при нижних.

Таким образом, к недостаткам алтеплазы по сравнению с СК относятся высокий риск кровоизлияния в мозг, обязательная необходимость параллельной инфузии гепарина и высокая стоимость. Поэтому при выборе алтеплазы для тромболитической терапии необходимо учитывать не только ее достоинства, но и недостатки.

Тенектеплаза – препарат для болюсного введения

Для улучшения фибринолитических характеристик препарата методом генной инженерии были созданы модификации молекулы ТАП: ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена, r-PA), ланотеплаза (n-PA) и тенектеплаза (TNK-tPA). Наиболее удачный из них – препарат тенектеплаза (Метализе). Это молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП, поэтому несомненным преимуществом тенектеплазы является возможность ее однократного болюсного введения. В исследовании ASSENT-1 была определена наиболее оптимальная доза этого препарата: 30–50 мг в зависимости от веса пациента [25].

С использованием этой дозы в исследовании ASSENT-2 проведено сравнение алтеплазы и тенектеплазы. Хотя частота нецеребральных кровоизлияний и необходимости гемотрансфузий была несколько меньше в группе тенектеплазы, чем алтеплазы, – 26,4 против 28,9% (p=0,0003) и 4,2 против 5,5% (p=0,0002) соответственно, смертность в течение 30 суток в обеих группах не различалась: 6,18 и 6,15% в группе тенектеплазы и алтеплазы соответственно. Частота геморрагических инсультов также не различалась и составила соответственно 1,78 и 1,66%. Был сделан вывод об одинаковой терапевтической эфективности обоих препаратов, но отмечена более простая методика применения нового тромболитика [26].

Таким образом, преимуществом тромболитиков 3-го поколения группы ТАП (тенектеплаза) является не более высокая клиническая эффективность и безопасность, а удобство, простота в применении. Поэтому именно этот препарат позиционируется как единственный специальный тромболитик для догоспитального этапа.

Многоцентровых сравнительных исследований стрептокиназы и тенектеплазы не было. Мы провели одноцентровое сравнительное исследование этих препаратов при их введении на догоспитальном этапе [27]. Частота реперфузии через 90 минут по ЭКГ-признакам оказалась выше в группе тенектеплазы: 64 против 48% (р

Источник